Glycogenesis & Glycogenolysis

glucose의 대사방향은 크게 3가지로 볼 수 있다.
1) 저장 (starch, glycogen)
2) 당분해 경로를 통해 산화 (pyruvic acid)

3) 인산 오탄당 경로를 통해 산화 (5-phosphoribose)
여기서는 이가운데 glucose의 저장 그 가운데서도 동물에서 일어나는 glycogen의 합성 과 분해에 대해서 살펴보도록 하겠다.

어짜피 생체내에서 쓰이는 것은 glucose인데 왜 복잡하게 glycogen으로 저장하고 다신 분해하고 그럴까? 여러가지 이유가 있겠지만 가장 큰 이유는 세포내 삼투압 유지가 목적이다. 생체내에 존재하는 대부분의 glucose는 세포내에 존재하게 되므로 세포내 용질의 숫자가 증가한다. 결과적으로 세포외액이 안쪽으로 유입되는 삼투현상이 생겨서 세포가 터질 수 있다. 세포내 녹아있는 glucose의 농도는 대략 0.4μM 정도 되는데 glycogen으로 저장될 경우 같은 질량의 glucose는 0.01μM로 감소하게 된다.

그럼 glycogen은 체내 어디서 발견될까?  척추동물에서 glycogen은 주로 간과 골격근에서 발견된다 (glycogen은 최대 간 무게의 10%, 근육 무게의 1~2% 차지). 간에 저장된 glycogen은 식이 glucose를 이용할 수 없을 때 다른 조직 특히 뇌의 에너지원으로 활용된다. 뇌같은 경우는 BBB가 존재하여 아미노산이나 지방산을 에너지원으로 할 수 없기 때문에 간에 저장된 glycogen이 분해되서 다 쓰이게 되면 gluconeogenesis와 같은 당신생 작용을 통해서 glucose가 공급되어야 한다. 반면에, 근육의 glycogen은 호기성 혹은 혐기성 대사를 위해 근육에 빠르게 에너지원을 공급하기 위한 목적으로 저장된다.

Glycogenesis (glycogen의 합성)
1) glucose → glucose 6-phosphate

- glycogen 합성의 출발점은 glucose 6-phosphate

- 근육에서는 hexokinase I,II에 의해 간에서는 hexokinase IV (glucokinase)에 의해 촉매

- ATP가 소모됨
2) glucose 6-phosphate → glucose 1-phosphate

- glycogen의 합성은 phosphoglucomutase에 의해 glucose 1-P로 전환됨으로서 개시됨

3) glucose 1-phosphate → uridine disphosphate glucose (UDPG)

- UDPG pyrophosphorylase에 의한 UDPG의 생성은 glycogen 생합성의 핵심적인 반응

- UTP -> PPi (파이로인산)

4) UDPG →1,4 glycosil units

- glycogen synthase에 의해 UDP가 떨어져 나가면서 1,4 glycosidic bond를 형성

- glycogen synthase는 primer로서 적어도 4개의 glucose 잔기를 가지고 있는 polyglucose chain이나 적어도 8개의 glucose 잔기를 가지고 있는 branch를 필요로 함 (맨땅에 헤딩하지는 않는다; 처음부터 합성해 나가는 것은 아님; 시발체가 필요)
- glycogenin이라는 단백질에 의해 8개의 glucose가 1,4 glycosidic bond를 촉진하여 primer 형성

5) 1.4 glycosil units → glycogen (1,4 and 1,6 glycosil units)

- glycogen synthase는 α1→6 결합은 만들지 못함 -> 분지를 형성 못한다는 얘기

- branching enzyme (amylo 1,4→1,6 glycosyltransferase)에 의해 branch가 형성됨

- branching enzyme은 적어도 11개의 glucose 잔기를 가지고 있는 polyglucose chain의 6~7개의 glucose 말단 부분을 같은 혹은 다른 polyglucose chain의 C-6의 hydroxyl기로 옮겨서 새로운 branch를 만든다

- 일단 branch가 생성되면 glycogen synthase에 의해 새로운 가지 사슬에 glucose 잔기가 추가된다

glycogen 합성 과정 중에 1.4 결합 뿐만 아니라 1.6 결합을 해서 branch를 형성하는 이유는 glycogen 분자를 보다 가용성으로 만들고 비환원성 말단의 수를 증가시켜서 비환원성 말단에만 작용하는 효소인 glycogen phosphorylase나 glycogen synthase가 glycogen의 활성을 증가시키는데 그 목적이 있다.

Glycogenolysis (glycogen의 분해)
1) glycogen → glucose 1-phosphate

- glycogen phosphorylase (=phosphorylase; 발견된 첫 번째 phosphorylase여서) : 무기인 (Pi)의 공격에 의해 α1→4 glycosidic bond를 끊어줌

- 가인산분해 반응 (phosphorolysis) (cf; 식이 글리코겐이나 녹말이 장에서 amylase에 의해 가수분해 (hydrolysis) 되는 것과는 다름 -> 가인산분해에서는 glycosidic bond의 결합 에너지는 glucose 1-phosphate가 생성되면서 보존된다)

- glycogen phosphorylase는 α1→6 결합 부위에서 glucose 4분자가 떨어져있는 지점에 이를 때까지 반복적으로 작용하고 그 지점에서 효소반응은 멈춤

- glycogen phosphorylase에 의한 추가적인 분해는 가지제거 효소 (debranching enzyme)가 사슬을 전이하는 두 개의 연속적인 반응을 촉매한 뒤에 일어남

2) glucose 1-phosphate → glucose 6-phosphate
- phosphoglucomutase (인산화된 효소는 C-6에 인산기를 주고 C-1의 인산기를 받는다)
- 골격근 : 생성된 glucose 6-phosphate는 당분해 반응으로 들어가서 근육 수축 에너지원
3) glucose 6-phosphate → glucose
- 이 반응은 간과 신장에서만 일어남 (glucose 6-phosphatase는 다른 조직에는 없음)
- 간 : 식간에 혈당 농도가 떨어졌을 때 혈액으로 glucose를 유리 (혈당조절)
- 근육이나 지방조직은 glucose 6-phosphatase가 없어서 glucose 6-phosphate를 glucose로 전환할 수 없기 때문에 혈당 농도를 올릴 수 없다.

glycogen의 대사 (glycogenesis & glycogenolysis)는 에너지의 공급과 저장이라는 생존에 매우 중요한 과정이다. 또한 glycogen의 대사와 관련한 생체외 환경은 매순간마다 매우 급격히 변화하고 있다. 이를테면, 운동을 하고 나면 ATP 수요가 수초 내에 100배 이상 증가하게 되고,  세포에 충분한 산소 공급이 안되는 hypoxia, ischemia 등의 병리적 상태에서는 에너지 생성을 혐기적 대사에 의존해야 하기 때문에 훨씬 많은양의 glucose가 요구된다. 이뿐만이 아니다. 우리가 섭취하는 음식물의 양은 식사 때마다 변하고 항상 꾸준히 에너지원이 공급되는 것이 아니다. 굶을 때도 있고 많이 먹을 때도 있고 그러니까. 또 어디 다치거나 하면 상처를 치료하는데 많은 양의 에너지와 생합성 전구물질이 필요하게 된다. 따라서 glycogen의 대사는 매우 복잡한 조절기전에 의해 정교하게 조절되어야만 한다. 실제로 인간 전체 유전자의 12%가 당분해에 관여하는 4000여 종의 유전자이며 다양한 수용체, 조절 단백, 효소 등을 발현함으로써 조절이 이루어진다. 이러한 조절 기전은 다양한 시간대 (1초 ~ 수일)에 작용하게 되고, 많은 경우 기전들은 중복된다 (한 효소가 여러 다른 기전에 의해 조절을 받음 : 한 경로가 망가지더라도 대체경로 확보를 위함). glycogen의 대사 조절은 크게 두가지 범주에서 접근해 볼 수 있겠다. 바로 효소에 의한 조절과 호르몬에 의한 조절이다

 

glycogen의 대사를 조절하는 효소
1) glycogen 분해 효소의 조절 (glycogen phosphorylase)
- glycogen phosphorylase는 두가지의 상호전환 가능한 형태로 존재 
    phosphorylase a : active form (인산화)
    phosphorylase b : inactive form
- phosphorylase를 활성화 시키는 효소 : phosphorylase b kinase
- phosphorylase를 억제 시키는 효소 : phosphorylase a phosphatase (PP1)
2) glycogen 합성 효소의 조절 (glycogen synthase)
- glycogen phosphorylase와 마찬가지로 인산화와 탈인산화 형태로 존재
    glycogen synthase a : activie form
    glycogen synthase b : inactive form (인산화)
- glycogen synthase를 활성화 시키는 효소 : PP1
- glycogen synthase를 억제 시키는 효소 : glycogen synthase kinase 3 (GSK3)

glycogen의 대사를 조절하는 호르몬
- insulin, glucagon, epinephrine 등이 대표적
- 이러한 호르몬에 의해서 cAMP (이차전령; second messenger)가 증가하게 되고, 한 촉

매제가 다른 촉매제를 활성화하는 식의 효소 연쇄증폭 (enzyme cascade)가 일어나서 초기 신호를 증폭시키는 효과를 가져온다.

 

- epinephrine : 스트레스에 대한 반응으로 분비, 근육에 작용하여 glycogen 분해와 당분해를 촉진 -> ATP 생산이 목적 (근육에는 glucagon 수용체가 없음)
- glucagon : 저혈당에 대한 반응으로 분비, 간에 작용하여 glycogen 분해와 당분해를 차단 -> glucose 생산이 목적 (다른 조직으로 보내기 위해서)

 - insulin : 고혈당에 반응하여 분비, glycogen synthase 활성화, glycogen phosphorylase 억제
- 기존의 효소활성에 영향을 미치는 것 이외에도 insulin은  150여개의 유전자 발현을 조절 (eg. hexokinase-당분해, acetyl CoA carboxylase-지방산합성 등)
- insulin의 작용으로 glucose의 수송체인 GLUT4가 세포막으로 이동함으로서 세포내 glucose의 유입이 증가함 (혈당을 낮춤 & 글리코겐 합성에 필요한 glucose 확보)